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成体肌肉细胞再生的关键分子

2019-03-09 23:08:24

成体干细胞存在于机体的各种组织器官中。成年个体组织中的成体干细胞在正常情况下大多处于休眠状态,在病理状态或在外因诱导下可以表现出不同程度的再生和更新能力。胚胎的肌肉发育过程中,成肌细胞首先分化成一定数量的肌肉前体细胞,然后分化并融合形成多核肌肉细胞。附着于肌细胞表面的肌卫星细胞具有干细胞性质,当肌细胞受损后,肌卫星细胞可增殖分化,参与肌细胞结构和功能的修复。

正常情况下,肌卫星细胞并不会发生融合,只有肌肉发生损伤时这种修复能力才被唤醒。关于肌卫星细胞如何获得这种能力的具体分子机制目前并不了解。也不清楚这种肌卫星细胞和胚胎发育过程中肌肉细胞的分化是否使用同样的分子信号。

小鼠的胚胎发育和成年再生过程中,成肌细胞融合涉及大量信号分子,但是过去并没有广泛使用基因敲除动物进行肌肉细胞融合方面的深入研究,也没有确定成体肌肉细胞再生的必要分子。如果缺乏某些细胞骨架调节分子,如Rac1、cdc42和N-WASP,动物出生后不久会因为成肌细胞融合功能丧失而死亡。但科学家对这些分子的肌肉再生功能并不清楚,对一些再生过程中发挥重要作用的分子如CD9、CD81和MOR23对胚胎肌肉发育的功能也没有深入探讨。Myoferlin是比较特殊的分子,对胚胎肌肉发育和成体再生都有作用,该基因敲除动物能存活,动物会因为肌肉融合功能下降导致肌肉发育不良,成年后肌肉再生能力下降,不过这种动物的成肌细胞仍然保持一定肌肉细胞融合能力。成肌蛋白是决定胚胎肌肉细胞融合的分子,缺乏该基因的动物出生因为肌肉发育缺陷而死亡,但对这种分子的信号途径缺乏了解。成肌蛋白是得克萨斯大学分子生物学系Eric Olson等2013年首先发现的一种骨骼肌特异蛋白,它是成肌细胞融合到多核肌肉细胞必须的调节因子。小鼠成肌蛋白基因缺陷成肌细胞融合功能完全丧失。

成体肌肉细胞再生的关键分子

Eric N. Olson教授近研究发现,但肌肉受损伤后,肌肉组织内成肌蛋白表达增加,调节这种基因表达的转录因子是两种bHLH家族分子MyoD和myogenin,bHLH碱性螺旋-环-螺旋是一种蛋白结构域,拥有此蛋白质结构域的蛋白质成为一个蛋白质家族,这些蛋白质大多可以调控转录作用。bHLH蛋白质常形成双体而后辨识DNA,并调控基因的转录。它们参与许多重要的发育与生理功能,包含肌肉的发育、神经系统的分化、气管生成、低氧感应、芳香烃感应、生物时钟等。这一研究论文发表在Genes Dev杂志。

图成肌蛋白基因缺陷后成体肌肉细胞再生功能障碍。(Myomakeris necessary for muscle regeneration. (A) Time course of tamoxifen (TMX) andCTX treatment. TA muscles were analyzed9 d post-injury. (B) H E-stained sections from control and myomakerscKOmice show a complete lack of regeneration after genetic deletion of myomaker insatellite cells. Bars: top image, 500 mm; bottom image, 100 mm. (C) Myosin anddesmin staining revealed a dramatic loss of muscle cells and no regeneratedmuscle fibers in myomakerscKO TA. Bar, 20 mm)

研究人员首先用报告基因方法确定了急性和慢性肌肉损伤时,肌肉组织内成肌蛋白表达均会明显增加。对成肌蛋白基因调控序列分析初步确定了两种bHLH家族分子MyoD和myogenin可能是该基因的转录因子,采用慢性心脏毒素肌肉损伤模型证明这两种转录因子活性增加,细胞学研究证明心脏毒素可提高卫星细胞内MyoD和myogenin基因表达,选择性敲除卫星细胞后,卫星细胞分化能力不受影响,但再生融合能力完全缺陷(图)。这一研究证明,成肌蛋白不仅是肌肉胚胎发育中是细胞融合的关键分子,在成体肌肉细胞再生融合过程也具有决定性作用。这一新发现给肌肉再生的研究和转化应用奠定了重要基础。

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